Medicamentos em pediatria

O uso de medicamentos em pediatria é um tema que merece visibilidade. Entre os motivos para isso está a falta de fármacos específicos para essa faixa etária, bem como de formulações adequadas para bebês e crianças disponibilizadas pela indústria farmacêutica. Questões como o baixo número de estudos clínicos, a grande variabilidade de tamanho e de fisiologia em pacientes pediátricos, bem como a falta de qualificação de profissionais a respeito dessas questões geram preocupações extras em relação à segurança do uso de medicamentos em crianças. Estratégias como a qualificação dos profissionais da área para a manipulação de medicamentos na unidade hospitalar, além da monitorização terapêutica de medicamentos na prática clínica são estratégias para aumentar a segurança desse uso.

As manipulações de medicamentos para uso em pacientes pediátricos são realizadas rotineiramente em unidades de saúde para adequação da forma farmacêutica e dose dos medicamentos para administração nesses pacientes. Neonatos, bebês e crianças apresentam grande variabilidade de peso, superfície corporal e metabolismo de medicamentos. Neste sentido, a manipulação de medicamentos em pediatria é uma necessidade e uma realidade nos serviços de saúde. No entanto, a maior parte destas manipulações é realizada sem evidências de sua eficácia e segurança.

Frente a isso um grupo do Reino Unido formado por profissionais envolvidos no cuidado de pacientes pediátricos, pesquisadores da área e representante dos pais revisaram evidências sobre a manipulação desses medicamentos e elaboraram um guia denominado MODRIC (Manipulation of Drugs Required in Children - Manipulação de Medicamentos Necessários para Crianças). O guia apresenta evidências encontradas na literatura sobre a manipulação de medicamentos para ajuste à dose prescrita. São fornecidas orientações para que a manipulação seja realizada de maneira mais segura, para o manipulador e o paciente, além de orientações sobre modos de evitar a necessidade de manipulação quando possível.

Este guia foi traduzido para divulgação no Brasil a partir da cooperação entre o Observatório de Vigilância e Uso de Medicamentos da Faculdade de Farmácia da Universidade Federal do Rio de Janeiro e a coordenação do grupo de pesquisa MODRIC, no Reino Unido. Seu público alvo são profissionais de saúde que trabalham em hospitais no cuidado de pacientes neonatais e pediátricos. Esta iniciativa foi apoiada e estimulada pelo Grupo de Trabalho de Assistência Farmacêutica em Pediatria do Ministério da Saúde e pela Sociedade Brasileira de Farmácia Hospitalar (SBRAFH). Está previsto para maio, durante o Congresso Brasileiro de Farmácia Hospitalar da SBRAFH, em Fortaleza, o lançamento e distribuição de cópias impressas deste guia, que também será disponibilizado gratuitamente em versão digital.

Além da tradução do MODRIC, para contribuir com essa discussão do uso de medicamentos em pediatria, o Observium apresenta neste boletim 2 textos sobre esta temática. O primeiro foca nos desafios para a prática clínica dos medicamentos em pediatria, escrito pelas professoras Dra. Franceline Reynaud, da Faculdade de Farmácia da Universidade Federal do Rio de Janeiro, e Dra. Lourena Mafra Verissimo, do Departamento de Farmácia da Universidade Federal do Rio Grande do Norte. O segundo texto, escrito pela professora Dra. Elisângela Lima, do Observium e as farmacêuticas Amanda Cabral e Cláudia Dantas, apresenta o monitoramento plasmático de vancomicina em pacientes críticos pediátricos

Medicamentos na Pediatria: um desafio para a prática clínica

Franceline Reynaud1, Lourena Mafra Verissimo2

1Universidade Federal do Rio de Janeiro-Faculdade de Farmácia, 2Universidade Federal do Rio Grande do Norte-Departamento de Farmácia

Na prática clínica pediátrica, é comum a necessidade de administrar medicamentos que estão disponíveis apenas em dosagens e/ou formas farmacêuticas destinadas a adultos. Essa é uma problemática enfrentada em pediatria para o tratamento de vários quadros clínicos. A maioria dos medicamentos no mercado está disponível em formas farmacêuticas sólidas (comprimidos ou cápsulas) para uso oral em adultos. Dessa forma, para tratar as crianças, nas diferentes etapas de desenvolvimento fisiológico, frequentemente é necessário adaptar a formulação, por meio de trituração dos comprimidos e dissolução/dispersão em líquido1. Tal prática traz riscos de inexatidão de doses, contaminação durante a manipulação, perda de estabilidade, incompatibilidades e interações, podendo ocasionar a perda da efetividade do medicamento ou mesmo o aumento da sua toxicidade, colocando em risco a saúde da criança2,3,4

Mas, por que os medicamentos não são desenvolvidos especificamente para as crianças? Para entender o motivo da escassez de medicamentos que atendam às necessidades da população infantil é importante conhecer como um medicamento chega ao mercado.

Para que um medicamento seja utilizado na prática clínica, ele atravessa um complexo processo de investigação e desenvolvimento, que dura em média 15 anos. O longo tempo de espera deve-se à necessidade de realização de estudos (ensaios) pré-clínicos e clínicos, além do tempo de desenvolvimento do novo produto. Nos ensaios pré-clínicos, são realizados testes que compreendem desde a concepção da substância ativa, até análises dos efeitos farmacológicos e tóxicos. Nessa etapa são realizados ensaios in vitro e em animais e, caso o novo produto demonstre ser seguro e não apresente efeitos tóxicos inaceitáveis, é liberado para ensaios clínicos em humanos5,6.

Os ensaios clínicos são realizados geralmente em pessoas sadias e têm o objetivo de investigar aspectos relacionados à tolerabilidade, toxicidade e determinar a farmacocinética e farmacodinâmica. Na sequência, são realizados testes em pessoas que sejam portadores da doença ou condição em estudo, que têm como intuito a determinação da eficácia terapêutica, da dose, do regime terapêutico e do perfil de segurança a curto prazo. Uma vez tendo sua eficácia, segurança e seu benefício terapêutico confirmados e, após obter a Autorização de Introdução no Mercado (AIM), emitida por órgãos reguladores como a ANVISA no Brasil, o medicamento é liberado para comercialização7.

Geralmente, somente na fase pós-comercialização os medicamentos passam a ser usados em crianças que, com isso ficam expostas à uma prática clínica não controlada8. As indústrias farmacêuticas e as agências de financiamento envolvidas nas investigações priorizam a investigação no adulto, por questões econômicas, éticas e técnicas, e as crianças são normalmente excluídas dos ensaios9,10.

Qual a razão da priorização do adulto para a realização dos ensaios? As crianças não apresentam igualdade de direitos na participação de ensaios clínicos?

Essa é uma questão bastante controversa, sendo foco de discussão entre vários autores e profissionais da saúde, já que se trata de medicamentos para o público pediátrico, caracterizado como população vulnerável, o que leva as indústrias farmacêuticas a se depararem com vários desafios. Dentre eles, o número reduzido de crianças disponíveis para participar das pesquisas; a dificuldade em encontrar estratégias de amostragem adequadas; a dificuldade em escolher os métodos apropriados para coleta e análise de dados, e assim determinar a dose e o regime terapêutico mais adequados e; por fim, os elevados custos. Diante desse cenário, o desenvolvimento de medicamentos apropriados às necessidades do público infantil apresenta consistentes desafios éticos, científicos e regulamentares9,11.

Com o objetivo comum de proteger a saúde das crianças e garantir que os medicamentos sejam usados de forma mais ética e adequada, organizações governamentais e pesquisadores de diferentes países buscam desenvolver iniciativas visando adaptar os medicamentos às necessidades, à posologia, à forma farmacêutica, à via de administração, entre outros, a fim de que os medicamentos sejam eficazes e sua segurança não seja alterada pelo risco de superdosagem.

Nesse contexto, após quase 10 anos de atraso em relação à legislação americana, a Agência Europeia do Medicamento (EMA) publicou, em 2007, uma legislação para o desenvolvimento e a autorização de comercialização de medicamentos pediátricos na Europa, obrigando as indústrias farmacêuticas a desenvolver seus medicamentos tanto na população adulta, como na população pediátrica12. No mesmo ano, a Organização Mundial de Saúde (OMS) também publicou a primeira Lista de Medicamentos Essenciais para Crianças, a qual é revisada a cada dois anos. Além disso, lançou a campanha Make Medicines Child Size, objetivando sensibilizar e promover a questão da falta de formulações pediátricas9,13. No ano seguinte, a Food and Drug Administration (FDA) nos Estados Unidos criou o Safety and Innovation Act (FDASIA), e implantou o Plano de Estudos Pediátricos, como exigência para o desenvolvimento de novas moléculas, nova indicação, nova forma farmacêutica, nova posologia e nova via de administração9,14.

Na última década, as regulamentações americana e europeia têm contribuído para o aumento no número de ensaios clínicos em crianças, permitindo uma evolução no desenvolvimento de inovações em formulações para esta população. No entanto, o número de ensaios clínicos realizados com crianças ainda é insuficiente para cobrir a real necessidade, resultando na utilização de medicamentos na pediatria sem evidências clínicas10,15,16.

A prática da utilização de medicamentos sem evidências clínicas é conhecida como prescrição off label. O termo refere-se à prescrição e ao uso de medicamentos, quanto a indicações terapêuticas, posologia, faixa etária, preparações ou forma de administração, diferentes daquelas estabelecidas durante os ensaios clínicos. Essa prática não é necessariamente incorreta e não é considerada ilegal, sendo muitas vezes indispensável e presente em alguns protocolos terapêuticos pediátricos8,17. Entretanto, existem vários fatores clínicos, éticos e de segurança que devem ser considerados, pois o uso off label do medicamento está comprovadamente associado à um aumento de seus efeitos adversos11.

O grande desafio na prescrição off label para crianças é a ausência de orientações para auxiliar a escolha terapêutica adequada. O dilema enfrentado pelos prescritores consiste na prescrição de medicamentos para crianças sem possuírem informações suficientes para lhes dar segurança ou, deixar seus pacientes sem a terapêutica potencialmente efetiva, por vezes, imprescindível9,17.

No Brasil, não há uma política regulatória a respeito do registro e prescrição de medicamentos off label na pediatria. Existem apenas iniciativas isoladas de estabelecimentos de saúde que, ao padronizar medicamentos, criar comissões de farmacologia e outras medidas, conseguem avaliar o uso de medicamentos off label em crianças.

A decisão sobre prescrição off label deve ser avaliada com a indicação clínica, as opções terapêuticas e a análise de risco-benefício, e ainda a obtenção do consentimento do responsável pela criança, buscando evitar a exposição a riscos desnecessários18. Diariamente, nos deparamos com diversas prescrições inadequadas para crianças, principalmente para as que estão hospitalizadas, sendo a dose a ser administrada apontada como o principal problema4.

Diversas classes de medicamentos necessários para uso em pacientes pediátricos não estão disponíveis na forma adequada, como antimicrobianos, diuréticos, anti-hipertensivos, anti-inflamatórios, anticonvulsivantes1,19.

As crianças não podem ser consideradas como adultos em miniatura, sendo que as doses a serem adotadas na farmacoterapia pediátrica, bem como a posologia, não devem ser determinadas com base numa simples proporção de peso corporal das crianças em relação aos adultos20. A população infantil engloba indivíduos entre zero e 18 anos, sendo possivel distinguir diferentes subpopulações consoantes à idade, sendo: 1. recém-nascidos de zero a 27 dias; 2. lactentes e bebês de 28 dias a 23 meses; 3. crianças de 2 a 11 anos e, 4. adolescentes de 12 a 16 ou 18 anos (dependendo da região)21.

Portanto, é fundamental que os medicamentos pediátricos sejam formulados para melhor atender às características das diferentes subpopulações, quanto a fatores como, idade, peso, altura, estágio de desenvolvimento, maturação, e condição fisiológica. Como consequência, para assegurar o tratamento adequado, diferentes vias de administração, formas farmacêuticas e concentrações são requeridas. Para que sejam atingidos os efeitos desejados com a menor toxicidade, estas constantes mudanças devem ser consideradas no momento da elaboração do esquema terapêutico, pois as alterações na fisiologia da criança, durante o seu desenvolvimento, resultam em diferenças na absorção, na distribuição, no metabolismo e na eliminação dos fármacos15,21,22.

Muitas vezes, na prática clínica pediátrica, apenas a substância ativa é levada em consideração para a determinação do esquema terapêutico. Entretanto, analisar e conhecer a formulação como um todo é de suma importância. A forma farmacêutica dos medicamentos, além da substância ativa, inclui excipientes, fundamentais para favorecer a medida precisa da dose e a preservação das propriedades do fármaco. Para a população infantil, os excipientes devem ser criteriosamente selecionados, pois podem ocasionar efeitos adversos, devido à sua conhecida vulnerabilidade. Por exemplo, como geralmente as crianças aderem mais facilmente aos medicamentos coloridos, antes de selecionar o corante a ser utilizado, deve-se considerar suas caracteristicas e se é aprovado para utilização por crianças. São frequentes os registros de casos de hipersensibilidade e de reações adversas em pediatria associados ao uso de excipientes comuns como os corantes, os edulcorantes e os conservantes23,24,25.

Atualmente, o mercado farmacêutico tem atentado para este público e as pesquisas na área são mais frequentes. Estratégias como, novas formulações, dispositivos de administração e sistemas de embalagem26, uso de excipientes mais seguros27, ou uso de nanosistemas para incremento de solubilidade ou disponibilidade28 são apenas alguns exemplos.

No entanto, considerando os diferentes grupos etários em pediatria, o arsenal terapêutico requer uma grande variedade de formas farmacêuticas, dosagens e concentrações, que permitam administrações simples e seguras. Como alternativa para ampliar o arsenal terapêutico pediátrico, é frequente o uso de formulações extemporâneas, usualmente preparadas em hospitais ou farmácias de manipulação24. As estratégias de formulação magistral mais comuns incluem o fracionamento de formas farmacêuticas sólidas, a preparação de papéis medicamentosos, a preparação de formulações líquidas orais a partir de especialidades farmacêuticas e a diluição de formas farmacêuticas injetáveis. É imprescindível que tais estratégias de transformação devem estar embasadas em estudos de establidade físico-química e microbiológica2,20,25. Como na maioria das vezes as preparações são manipuladas de forma empírica e sem os estudos de estabilidade, a produção de formulações extemporâneas, a partir de outras especialidades farmacêuticas, representa um risco reconhecido, uma vez que informações sobre biodisponibilidade e estabilidade física, química e microbiológica das formulações resultantes não estão prontamente disponiveis2,29.

Uma formulação adequada para o público infantil deve ser de fácil preparo pelo farmacêutico, de administração fácil e segura, ter flexibilidade de dose, apresentar quantidade mínima de excipientes, ser estável e ainda, ter um sabor agradável15. As preparações líquidas, especialmente as soluções e as suspensões orais, constituem as formulações mais utilizadas por crianças, pois além de facilitarem a administração e contribuírem para a adesão à terapêutica, elas apresentam grande flexibilidade, possibilitando o ajuste simples e rápido das doses a serem administradas durante o tratamento, em função da evolução do quadro clínico e do desenvolvimento da criança19,22.

Pesquisas recentes têm progredido no desenvolvimento de sólidos orais apropriados, que apresentem flexibilidade de doses, sejam fáceis de administrar e mais bem aceitos pelas crianças. Entre estes, minipílulas e minicomprimidos, gomas, comprimidos orodispersíveis, filmes orais solúveis, etc15,26. Além disso, novas metodologias de avaliação têm sido desenvolvidas como ferramentas de avaliação das preferências e das práticas dos pacientes pediátricos, o que permite conhecer as necessidades reais, de acordo com as diferentes faixas etárias30.

Diante do panorama exposto, fica claro que as modificações regulatórias globais, em pouco mais de uma década, têm contribuído para a evolução do desenvolvimento de medicamentos em pediatria. O aumento de publicações na área, no número de ensaios clínicos nesta população específica, a pesquisa de novos excipientes e formulações, assim como estudos de estabilidade de formulações extemporâneas são cada vez mais frequentes. No entanto, apesar da evolução observada, persistem grandes desafios, principalmente nos quesitos segurança e custo, além da necessidade do desenvolvimento de tecnologias farmacêuticas para a produção e o licenciamento de formulações adequadas para as crianças. Para tanto, é necessário utilizar melhor os dados existentes atualmente, como o uso de tecnologias inovadoras em adultos, que possam ser adotadas no desenvolvimento de formulações pediátricas. Além disso, o retorno do impacto dos estudos clínicos realizados em crianças, a prática clínica das novas formulações desenvolvidas em pediatria, e o melhor acesso às novas formulações pediátricas também são questões fundamentais para essa evolução.

Monitoramento plasmático de vancomicina em pacientes críticos pediátricos

Claudia Cristina Dantas1, Amanda Cabral2, Elisangela da Costa Lima1

1Universidade Federal do Rio de Janeiro- Faculdade de Farmácia, 2Universidade Federal do Rio de Janeiro- Instituto de Puericultura e Pediatria Martagão Gesteira

A vancomicina é o antimicrobiano bactericida utilizado como terapia de primeira linha no tratamento de infecções causadas por Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA). A realização do monitoramento terapêutico da vancomicina é fundamental para a minimização de riscos de toxicidade e para garantia de resultados terapêuticos satisfatórios. A farmacocinética da vancomicina é idade-dependente, logo se difere entre adultos e crianças. Contudo, a discussão sobre o papel da monitorização terapêutica e a escolha da dose de vancomicina na população pediátrica é mínima, diferentemente do que ocorre com a população adulta, em que há uma extensa discussão.

Com a escassez de dados sobre a quantificação e monitorização de vancomicina em pacientes pediátricos os médicos necessitam extrapolar as orientações de uso desse medicamento em adultos para os pacientes pediátricos. No entanto, frequentemente a equipe multidisciplinar de serviços de saúde apresenta dúvidas quanto a solicitação e aplicação deste exame na avaliação da terapia pediátrica. Esta situação foi observada no Instituto de Puericultura e Pediatria Martagão Gesteira (IPPMG), da UFRJ, que possui esta estratégia de monitoramento e motivou a realização de um trabalho de conclusão de curso de graduação em Farmácia na mesma instituição.

O objetivo do presente estudo foi estruturar um manual de procedimentos para solicitação e análise do monitoramento plasmático de vancomicina em pediatria a partir de revisão da literatura com a busca e seleção de artigos e trabalhos científicos sobre o tema no período entre 1996 a 2016, nas bases de dados eletrônicas PUBMED e SCIELO e no Google acadêmico.

Os estudos selecionados foram organizados e analisados, e a partir deles, foi possível elaborar uma proposta de monitorização de vancocinemia para pacientes pediátricos em cuidados intensivos para instrumentalização dos farmacêuticos clínicos junto à equipe multiprofissional de saúde no referido instituto pediátrico.

A partir da revisão bibliográficas foi observado: (I) o perfil do paciente para os quais é imprescindível a monitorização da concentração plasmática de vancomicina; (II) orientações e cuidados para a coleta; (III) os resultados esperados da monitorização da concentração plasmática de vancomicina; (IV) a realização do ajuste de doses de vancomicina.

A vancomicina é um fármaco de estreita faixa terapêutica, e por isso, deve ter seus níveis séricos monitorados em todos os pacientes. Entretanto, isso ainda não é realidade, pois a monitorização de todos os pacientes demanda dinheiro e uma equipe de profissionais treinados. Dessa forma, a literatura destaca alguns aspectos importantes a serem considerados para que o paciente seja monitorado. São eles: (I) aspectos relacionados ao paciente, como nas situações em que há alteração no volume de distribuição da vancomicina: obesidade e idade. (II) aspectos relacionados a doença e ao paciente, como no choque séptico e (III) aspectos relacionados a doença, como na realização de tratamento prolongado (> 3-5 dias) com vancomicina, altas doses de vancomicina; presença de doença renal e uso concomitante de vancomicina com medicamentos nefrotóxicos e/ou ototóxicos.

A realização correta da monitorização das concentrações plasmáticas de vancomicina é realizada com a coleta da concentração mínima (de vale) em até 30 minutos antes da administração da quarta dose, momento em que a vancomicina alcança seu estado estacionário. A vancomicina apresenta estreita faixa terapêutica, dessa forma, os resultados do monitoramento das concentrações mínimas de vancomicina devem ser maiores que 10 mg/L, para evitar o surgimento de cepas de S. aureus resistentes e menores que 20 mg/L para reduzir do risco de nefrotoxicidade. Caso os níveis plasmáticos de vancomicina obtidos após o monitoramento não estejam dentro desse intervalo é necessário o ajuste posológico. O ajuste de dose pode ser realizado com base nas concentrações séricas de vancomicina ou baseando-se na taxa de filtração glomerular, em caso de pacientes com insuficiência renal.

A realização desse estudo de revisão bibliográfica possibilitou a estruturação de uma proposta de protocolo. Essa proposta auxiliará profissionais da saúde na terapêutica e na monitorização sérica de vancomicina de cada paciente durante o seu uso, evitando-se com isso, subdoses ou doses tóxicas deste medicamento, além de otimizar a eficácia clínica do tratamento. Além disso, foi observada a escassez de estudos observacionais e clínicos na população pediátrica e necessidade de ampliação das pesquisas, sobretudo, quanto aos parâmetros farmacocinéticos da vancomicina em pediatria.

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